清華新聞網(wǎng)3月10日電 抗IFN-γ自身抗體相關(guān)成人起病免疫缺陷癥（AOID）是一種罕見(jiàn)的自身免疫疾病，患者易發(fā)生播散性非結(jié)核分枝桿菌或馬爾尼菲籃狀菌感染。臨床常用以利妥昔單抗（抗CD20單抗）為代表的B細(xì)胞清除療法治療自身免疫疾病患者，但部分AOID患者在利妥昔單抗治療后仍持續(xù)產(chǎn)生抗IFN-γ自身抗體并伴隨著疾病復(fù)發(fā)。目前，AOID復(fù)發(fā)的潛在機(jī)制仍不清楚，嚴(yán)重制約了治療策略的優(yōu)化和患者長(zhǎng)期預(yù)后的改善。
3月9日，清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院張林琦課題組聯(lián)合中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科王京嵐/范俊平課題組、清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院劉鵬課題組及清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院王新泉課題組，在《細(xì)胞報(bào)告·醫(yī)學(xué)》（Cell Reports Medicine）上發(fā)表題為“成人起病型免疫缺陷病中產(chǎn)生中和IFN?γ自身抗體的骨髓漿細(xì)胞的鑒定與表征”（Identification and characterization of bone marrow plasma cells producing IFN-γ-neutralizing autoantibodies in adult-onset immunodeficiency）的研究論文。研究成功鑒定出AOID患者骨髓中的IFN-γ特異性漿細(xì)胞，為揭示疾病復(fù)發(fā)機(jī)制及實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療提供了重要科學(xué)依據(jù)。
圖1.研究方案示意圖
研究團(tuán)隊(duì)結(jié)合微孔陣列芯片與單細(xì)胞RNA測(cè)序技術(shù)，從兩例AOID患者（其中一例曾接受利妥昔單抗治療）的骨髓漿細(xì)胞中分離并鑒定出一系列靶向IFN-γ的單克隆抗體。其中，六株抗體展現(xiàn)出強(qiáng)效的IFN-γ中和活性，其機(jī)制在于阻斷IFN-γ與其受體IFN-γR1/IFN-γR2的結(jié)合，從而抑制IFN-γ誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞活化及其對(duì)胞內(nèi)病原體的清除能力。
圖2.抗體分離與鑒定流程圖
單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析進(jìn)一步揭示，在接受利妥昔單抗治療的AOID患者骨髓中，IFN-γ特異性漿細(xì)胞主要富集于一個(gè)CD11c?ZEB2?的骨髓漿細(xì)胞亞群。這兩個(gè)基因是年齡相關(guān)B細(xì)胞（ABC）的典型標(biāo)志，而ABC已被證實(shí)與多種自身免疫疾病及衰老相關(guān)的免疫失調(diào)密切相關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)提示靶向清除此類(lèi)ABC樣漿細(xì)胞或可成為AOID精準(zhǔn)治療的潛在新策略。
通過(guò)解析患者骨髓漿細(xì)胞來(lái)源的強(qiáng)中和抗體A01BM-03與IFN-γ復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)該抗體識(shí)別IFN-γ同源二聚體的四級(jí)構(gòu)象型表位，且該表位與IFN-γR2結(jié)合位點(diǎn)相互重疊，提示A01BM-03通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合IFN-γ，阻斷其與受體的相互作用。
圖3.強(qiáng)中和抗體A01BM-03與IFN-γ復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)解析
目前，研究團(tuán)隊(duì)已著手探索針對(duì)ABC樣漿細(xì)胞群的靶向清除策略，并計(jì)劃在更大規(guī)模的自身免疫疾病患者隊(duì)列中驗(yàn)證相關(guān)發(fā)現(xiàn)。值得注意的是，全人源單克隆抗體A01BM-03的IFN-γ中和活性?xún)?yōu)于已獲美國(guó)食品藥品管理局（FDA）和中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)的依馬利尤單抗（emapalumab），為靶向IFN-γ的臨床治療提供了新的候選分子。
該研究彰顯了臨床醫(yī)學(xué)、感染免疫學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)與生物醫(yī)學(xué)工程多學(xué)科深度協(xié)同的價(jià)值。北京協(xié)和醫(yī)院提供了AOID患者隊(duì)列及臨床治療數(shù)據(jù)，清華大學(xué)生醫(yī)工聯(lián)合團(tuán)隊(duì)整合高通量抗體篩選平臺(tái)、微孔陣列芯片技術(shù)、單細(xì)胞測(cè)序及結(jié)構(gòu)生物學(xué)技術(shù)解析疾病機(jī)制。通過(guò)數(shù)據(jù)共享、技術(shù)互補(bǔ)與定期聯(lián)合攻關(guān)，研究團(tuán)隊(duì)將基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)快速轉(zhuǎn)化為臨床治療策略，體現(xiàn)了跨學(xué)科合作在精準(zhǔn)醫(yī)療模式開(kāi)發(fā)中的重要意義。
清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院教授張林琦、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科副教授范俊平、清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院副教授劉鵬和清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授王新泉為論文通訊作者。張林琦課題組科研助理王瀚、2022級(jí)博士生楊芊芊、2020級(jí)博士生雷雨晴，劉鵬課題組2025屆博士畢業(yè)生趙添，王新泉課題組博士后余錦芳（已出站）為論文共同第一作者。張林琦課題組2023級(jí)博士生楊嶼涵和中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科2024級(jí)博士生潘思琪對(duì)研究作出重要貢獻(xiàn)。
研究得到新發(fā)突發(fā)與重大傳染病防控國(guó)家科技重大專(zhuān)項(xiàng)、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金及萬(wàn)科科學(xué)研究項(xiàng)目的聯(lián)合資助。
論文鏈接：
https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2026.102657
供稿：基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院
圖片設(shè)計(jì)：李秦圩
編輯：李華山
審核：郭玲
