清華新聞網(wǎng)3月18日電 腫瘤免疫治療的療效很大程度上取決于腫瘤微環(huán)境內(nèi)功能性T細(xì)胞的存在與活性。傳統(tǒng)免疫學(xué)觀(guān)點(diǎn)認(rèn)為，T細(xì)胞的活化啟動(dòng)主要依賴(lài)于引流淋巴結(jié)中樹(shù)突狀細(xì)胞（DC細(xì)胞）的抗原呈遞。然而，在腫瘤進(jìn)展過(guò)程中，腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞常呈現(xiàn)功能耗竭狀態(tài)。目前，一個(gè)關(guān)鍵的科學(xué)問(wèn)題尚未得到充分闡釋?zhuān)耗芊裢ㄟ^(guò)腫瘤微環(huán)境內(nèi)DC細(xì)胞與耗竭T細(xì)胞之間功能性互作再次激活腫瘤內(nèi)耗竭T細(xì)胞？這一問(wèn)題的闡明對(duì)于開(kāi)發(fā)靶向腫瘤微環(huán)境、逆轉(zhuǎn)免疫抑制的新策略至關(guān)重要。
3月17日，清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院傅陽(yáng)心教授和王文彥副研究員團(tuán)隊(duì)與重慶醫(yī)科大學(xué)張旭浩副教授合作在《自然·通訊》（Nature Communications）發(fā)表題為“新型DC-T細(xì)胞銜接器BiDT重激活腫瘤浸潤(rùn)耗竭T細(xì)胞功能”（Reactivating exhausted tumor-infiltrating T cells by a bispecific DC-T cell engager in mice）的研究論文。研究創(chuàng)新性地設(shè)計(jì)了一種DC-T細(xì)胞的銜接器分子BiDT，成功實(shí)現(xiàn)了在腫瘤微環(huán)境內(nèi)部直接重新激活耗竭的DC細(xì)胞和T細(xì)胞，為克服腫瘤免疫逃逸提供了全新策略。
該研究設(shè)計(jì)的雙特異性分子可同時(shí)靶向耗竭CD8? T細(xì)胞表面的抑制性受體TIM3與DC表面的I型干擾素受體。該分子在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮“分子橋”功能，一方面阻斷T細(xì)胞的抑制性信號(hào)，另一方面向DC遞送IFNα激活信號(hào)。這種物理性橋接在腫瘤局部重建了功能性的免疫突觸，其核心機(jī)制在于：IFNα信號(hào)驅(qū)動(dòng)DC活化并上調(diào)共刺激分子表達(dá)，進(jìn)而為與其橋接的耗竭T細(xì)胞提供關(guān)鍵的活化信號(hào)。該信號(hào)軸可有效逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞凋亡，并恢復(fù)其IL-2響應(yīng)與IFN-γ分泌等效應(yīng)功能。
進(jìn)一步的轉(zhuǎn)化研究揭示了該策略與現(xiàn)有免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的協(xié)同潛力。研究發(fā)現(xiàn)，該療法在激活DC的同時(shí)可誘導(dǎo)其上調(diào)PD-L1，而聯(lián)合使用PD-L1阻斷抗體可打破由此形成的代償性免疫抑制反饋。在B16F10黑色素冷腫瘤模型中，聯(lián)合治療展現(xiàn)出顯著的協(xié)同效應(yīng)，為臨床上治療T細(xì)胞浸潤(rùn)匱乏的“冷腫瘤”提供了新的聯(lián)合策略。
新型DC-T銜接器BiDT作用機(jī)制示意圖
為克服IFNα系統(tǒng)給藥的外周毒性，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步開(kāi)發(fā)了其腫瘤微環(huán)境激活的前體藥物（Pro-BiDT）。該前藥通過(guò)腫瘤富集的金屬蛋白酶特異性切割釋放活性，在臨床前模型中實(shí)現(xiàn)了在維持抗腫瘤活性的同時(shí)顯著降低全身毒性，從而提高了治療指數(shù)。
綜上所述，該研究不僅開(kāi)發(fā)了一種能夠精準(zhǔn)干預(yù)腫瘤免疫微環(huán)境的新型銜接器分子，而且從機(jī)制上闡明了一條不依賴(lài)于外周淋巴細(xì)胞補(bǔ)充、直接發(fā)生于腫瘤內(nèi)部的T細(xì)胞再活化新路徑，為克服“冷腫瘤”的免疫治療耐藥性提供了新的思路與潛在的治療策略。
重慶醫(yī)科大學(xué)副教授張旭浩（清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院已出站博士后），清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士后高宇、2024級(jí)博士生胡文波為論文共同第一作者。清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院教授傅陽(yáng)心、副研究員王文彥和張旭浩為論文通訊作者。研究得到中國(guó)科學(xué)院微生物所研究員朱明昭、廣州國(guó)家實(shí)驗(yàn)室研究員彭華等的合作支持，并得到國(guó)家自然科學(xué)基金等的資助。
論文鏈接：
https://doi.org/10.1038/s41467-026-70876-4
供稿：基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院
編輯：李華山
審核：郭玲
