清華新聞網(wǎng)3月20日電 近日，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院劉萬(wàn)里教授團(tuán)隊(duì)合作研究揭示了角質(zhì)形成細(xì)胞（KC細(xì)胞）甲羥戊酸通路代謝中間分子（法尼基焦磷酸FPP）作為內(nèi)源性警報(bào)素，在病灶局部結(jié)合并激活TRPV3，進(jìn)而啟動(dòng)Ca2+-CaM-Calcineurin-NFAT和PYK2–RAS–ERK雙信號(hào)通路，增強(qiáng)系統(tǒng)性IgG抗體應(yīng)答。團(tuán)隊(duì)同時(shí)揭示Carvacrol和Camphor等植物來(lái)源的芳香類(lèi)TRPV3激動(dòng)劑也通過(guò)TRPV3-Ca2+信號(hào)軸放大IgG抗體應(yīng)答；這樣一內(nèi)一外“內(nèi)源性代謝警報(bào)素+外源性感覺(jué)芳香素”形成的相輔相成的雙模TRPV3激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)體，為新型疫苗佐劑的研發(fā)以及系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）等自身免疫病的防治提供潛在靶點(diǎn)和思路。
局部感染或刺激如何“牽一發(fā)而動(dòng)全身”，觸發(fā)遠(yuǎn)端淋巴器官的生發(fā)中心（GC）反應(yīng)，從而建立系統(tǒng)性體液免疫應(yīng)答，是免疫學(xué)長(zhǎng)期關(guān)注的關(guān)鍵難題。體液免疫要產(chǎn)生高滴度、高親和力的IgG抗體并形成免疫記憶，離不開(kāi)濾泡輔助性T細(xì)胞（Tfh）的分化、B細(xì)胞在GC中的增殖、分化與親和力成熟。皮膚作為人體最大的外周免疫器官之一，是抵御病原體入侵與環(huán)境刺激的第一道屏障。皮膚最外側(cè)表皮的KC細(xì)胞不僅承擔(dān)物理屏障作用，更能感知外界各類(lèi)威脅，通過(guò)PAMPs和DAMPs分子來(lái)協(xié)調(diào)免疫防御，連接固有免疫與適應(yīng)性免疫。然而，局部病灶究竟通過(guò)何種關(guān)鍵信號(hào)才能把信息精準(zhǔn)傳遞到引流淋巴結(jié)，定向上調(diào)Tfh–GC軸介導(dǎo)的IgG應(yīng)答強(qiáng)度仍然不清楚。
抗體應(yīng)答強(qiáng)度被免疫系統(tǒng)設(shè)定的“閾值”予以決定。一方面，遺傳變異可以把閾值調(diào)低，使機(jī)體更容易出現(xiàn)異常體液免疫放大。另一方面，外界刺激同樣可能通過(guò)“代謝信號(hào)MAMPs”改變免疫閾值。甲羥戊酸通路是細(xì)胞必需的核心代謝途徑。
此通路的代謝中間物是否會(huì)在局部感染或刺激中被“動(dòng)員”為可快速遠(yuǎn)距離傳播的免疫信號(hào)，從而把局部逆境高效轉(zhuǎn)譯為系統(tǒng)性體液免疫放大？一系列自身免疫病（以SLE為典型代表）通常伴隨皮膚的金黃色葡萄球菌定植升高，并受到環(huán)境脅迫因素（如過(guò)度過(guò)強(qiáng)光照輻射等）的持續(xù)影響。這一系列的臨床觀(guān)察提示局部病灶可能不斷向免疫系統(tǒng)輸入異常信號(hào)，進(jìn)而改變免疫應(yīng)答閾值。由此，局部皮膚免疫紊亂如何逐步演變?yōu)槿硇缘淖陨砜贵w反應(yīng)，不僅是基礎(chǔ)免疫學(xué)的重要問(wèn)題，也直接關(guān)系到SLE等疾病的發(fā)生發(fā)展及干預(yù)策略。
基于上述一系列的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題，劉萬(wàn)里團(tuán)隊(duì)聯(lián)合多方合作者開(kāi)展跨學(xué)科攻關(guān)，通過(guò)代謝組學(xué)、單細(xì)胞測(cè)序、分子生物學(xué)、動(dòng)物模型等多種研究手段，系統(tǒng)鑒定FPP是KC細(xì)胞來(lái)源的內(nèi)源性警報(bào)素，并解析其調(diào)控全身體液免疫的FPP-TRPV3-IL-6/CCL20-GC信號(hào)軸（圖1，2）；同時(shí)發(fā)現(xiàn)香芹酚（Carvacrol）和樟腦酮（Camphor，莰酮，常用俗名為樟腦）等芳香類(lèi)TRPV3激動(dòng)劑可類(lèi)似地通過(guò)TRPV3-Ca2+信號(hào)軸增強(qiáng)抗體應(yīng)答（圖2）。上述工作揭示局部感染觸發(fā)系統(tǒng)性體液免疫的全新分子機(jī)制。
圖1. UPR–SREBFs–MVA–FPP–TRPV3–IL-6/CCL20–Tfh/GCB信號(hào)軸的示意圖
圖2.警報(bào)素與芳香素的雙模TRPV3激活介導(dǎo)的系統(tǒng)性抗體應(yīng)答
具體來(lái)說(shuō)，當(dāng)皮膚受到病原體感染或紫外線(xiàn)輻照時(shí)，未折疊蛋白反應(yīng)（UPR）會(huì)激活甲羥戊酸通路的固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（SREBFs）轉(zhuǎn)錄因子，促使KC細(xì)胞在胞內(nèi)快速累積FPP；累積的FPP會(huì)結(jié)合KC細(xì)胞TRPV3胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域（包含關(guān)鍵位點(diǎn)R416和K581），誘導(dǎo)胞外鈣離子進(jìn)入胞漿，進(jìn)而激活Ca2+-CaM-Calcineurin-NFAT和PYK2–RAS–ERK兩條下游信號(hào)通路，誘導(dǎo)KC細(xì)胞分泌IL-6和CCL20等促進(jìn)抗體應(yīng)答的炎癥因子和趨化因子。其中，IL-6可促進(jìn)Tfh細(xì)胞分化，CCL20則能招募并促進(jìn)遷移性2型常規(guī)樹(shù)突狀細(xì)胞向引流淋巴結(jié)遷移。在二者的協(xié)同作用下，顯著增強(qiáng)引流淋巴結(jié)中GC反應(yīng)，不僅促進(jìn)了病原體特異性IgG抗體應(yīng)答，同時(shí)也提升了引流淋巴結(jié)中記憶性B細(xì)胞和漿細(xì)胞的生成，為機(jī)體建立長(zhǎng)效的體液免疫保護(hù)。
為驗(yàn)證該信號(hào)軸的生理功能，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建多種基因敲除的工程小鼠模型，發(fā)現(xiàn)FPP介導(dǎo)的抗體增強(qiáng)效應(yīng)在TRPV3缺陷小鼠中被減弱：TRPV3敲除小鼠在鏈球菌感染后，血清中病原體特異性IgG抗體滴度顯著降低，引流淋巴結(jié)中Tfh細(xì)胞和GC B細(xì)胞分化受阻，面對(duì)高劑量病原體再次攻擊時(shí)，皮膚壞死病灶更大、體重?fù)p失更嚴(yán)重；而野生型小鼠則能通過(guò)FPP-TRPV3軸建立有效的免疫保護(hù)。
綜上所述，研究發(fā)現(xiàn)代謝中間物FPP作為KC細(xì)胞來(lái)源的內(nèi)源性警報(bào)素的全新功能，解析“病灶局部危險(xiǎn)信號(hào)調(diào)控全身體液免疫”的分子通路；揭示FPP-TRPV3軸在SLE發(fā)生發(fā)展中的重要作用，證實(shí)該信號(hào)軸的過(guò)度活化是驅(qū)動(dòng)自身免疫紊亂的重要機(jī)制。FPP的急性局部佐劑效應(yīng)為新型疫苗佐劑的研發(fā)開(kāi)辟了新方向，尤其在黏膜免疫和抗感染疫苗開(kāi)發(fā)中展現(xiàn)出重要的應(yīng)用前景。該研究將代謝調(diào)控與體液免疫緊密結(jié)合，為理解免疫代謝的交叉調(diào)控機(jī)制提供了全新視角，也為免疫相關(guān)疾病的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究奠定了重要的理論基礎(chǔ)。
研究成果以“角質(zhì)形成細(xì)胞的代謝警報(bào)素誘導(dǎo)系統(tǒng)性免疫應(yīng)答”（A metabolic alarmin from keratinocytes potentiates systemic humoral immunity）為題，于3月4日發(fā)表于《自然》（Nature）。
清華大學(xué)冀正林博士、博士生高吉、張少存博士、本科生李嘉杰（現(xiàn)為清華大學(xué)博士生），湘雅二醫(yī)院教授吳海競(jìng)，浙江大學(xué)博士生姚婧，清華大學(xué)馬先強(qiáng)博士，湘雅二醫(yī)院博士生忻悅，清華大學(xué)朱永杰博士以及趙萌博士為論文共同第一作者。清華大學(xué)生命學(xué)院教授劉萬(wàn)里、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病醫(yī)院教授陸前進(jìn)、清華大學(xué)藥學(xué)院教授張永輝為論文通訊作者。
研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、科技部項(xiàng)目、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)創(chuàng)新基金、中國(guó)博士后科學(xué)基金，以及北京、深圳等地方科研基金和高層次衛(wèi)生人才計(jì)劃的支持。
論文鏈接：
https://doi.org/10.1038/s41586-026-10167-6
供稿：生命學(xué)院
編輯：李華山
審核：郭玲
